PFIZER – VACUNA COVID: Las malas prácticas de un laboratorio en el ensayo de fase III plantean dudas sobre los datos obtenidos
El pasado martes 2 de noviembre la prestigiosa revista médica británica The British Medical Journal publicó un demoledor informe elaborado a partir de las denuncias de una investigadora que trabajó en una empresa contratada por Pfizer para llevar a cabo los ensayos clínicos de fase III de su vacuna en EEUU. La investigadora -altamente cualificada y con amplia experiencia- fue despedida la tarde del mismo día que denunció las irregularidades observadas ante la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). La FDA nunca investigó la denuncia y en sus inspecciones no visitó los centros donde la investigadora les advirtió que ocurrían irregularidades. Pfizer también fue informada de las infracciones en el protocolo de ensayos clínicos, cometidas por la empresa contratada, pero aún así la siguió contratando para cuatro pruebas más de la vacuna contra Covid-19, en embarazadas, adolescentes y niños.
La denunciante y otros investigadores que hablaron con The BMJ, explicaron entre otras cosas, que las vacunas no se almacenaban a las temperaturas adecuadas; se etiquetaban mal las muestras; no se investigaban los efectos adversos reportados por los participantes siguiendo el protocolo; muchas veces no se hisopó a todos los participantes que informaron síntomas similares a los de covid, y hasta «se falsificaron datos».
Este viernes, cayeron un 20% las acciones de la empresa alemana BioNTech que desarrolló con Pfizer la vacuna.
Covid-19: Una investigadora denuncia problemas de integridad de los datos en el ensayo de la vacuna de Pfizer
Las revelaciones de malas prácticas en una empresa de investigación contratada que ayudó a llevar a cabo el ensayo fundamental de la vacuna covid-19 de Pfizer plantean dudas sobre la integridad de los datos y la supervisión regulatoria.
PAUL D. THACKER / THE BRITISH MEDICAL JOURNAL
En otoño de 2020, el presidente y director ejecutivo de Pfizer, Albert Bourla, publicó una carta abierta a los miles de millones de personas en todo el mundo que ponían sus esperanzas en una vacuna anti covid-19 segura y eficaz para poner fin a la pandemia. «Como dije antes, estamos operando a la velocidad de la ciencia», escribió Bourla, explicando al público cuándo podían esperar que se autorizara la vacuna de Pfizer en los Estados Unidos.(1)
Pero, para los investigadores que estaban probando la vacuna de Pfizer en varios sitios de Texas durante ese otoño, la velocidad puede haber tenido un costo a costa de la integridad de los datos y la seguridad del paciente. Un director regional que trabajaba en la organización de investigación Ventavia Research Group le dijo a The BMJ que la compañía falsificó datos, no cegó a los pacientes (N.de la E.: lo usual es que los pacientes participantes en un ensayo clínico no sepan si están siendo tratados con el fármaco en desarrollo o con un placebo, es decir están «ciegos» sobre ese tema), empleó a vacunadores mal capacitados y tardó en dar seguimiento a los eventos adversos informados en el ensayo fundamental de fase III.
El personal que realizó los controles de calidad estaba abrumado por el volumen de problemas que estaban encontrando. Después de notificar repetidamente a Ventavia de estos problemas, la directora regional, Brook Jackson, informó por correo electrónico a la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA). Ventavia la despidió ese mismo día. Jackson ha proporcionado a The BMJ docenas de documentos internos de la empresa, fotos, grabaciones de audio y correos electrónicos.
Mala gestión del laboratorio
En su sitio web, Ventavia se autodenomina la empresa privada de investigación clínica más grande de Texas y enumera muchos premios que ha ganado por sus contratos de trabajo (2). Pero Jackson le dijo a The BMJ que, durante las dos semanas que estuvo empleada en Ventavia en septiembre de 2020, informó repetidamente a sus superiores sobre la mala gestión del laboratorio, sus preocupaciones sobre la seguridad del paciente y los problemas de integridad de los datos.
Jackson era una capacitada auditora de ensayos clínicos (N. de la E.: la tarea de un auditor de ensayos clínicos es realizar un examen independiente y sistemático de las actividades y los documentos relacionados con el ensayo, para determinar si las todas las actividades evaluadas relacionadas con el ensayo han sido realizadas y si los datos son registrados, analizados y fielmente comunicados, conforme al protocolo, los procedimientos normalizados de trabajo y la normativa vigente), que anteriormente había ocupado un cargo de directora de operaciones y llegó a Ventavia con más de 15 años de experiencia en la coordinación y gestión de investigación clínica. Exasperada porque Ventavia no estaba resolviendo los problemas, Jackson documentó varios asuntos a altas horas de la noche, tomando fotos con su teléfono móvil. Una foto, proporcionada a The BMJ, mostraba agujas desechadas en una bolsa de plástico en lugar del contenedor para riesgo biológico especial para objetos punzantes. Otra foto mostró materiales de empaque de vacunas con los números de identificación de los participantes del ensayo escritos en ellos, dejados a la vista, lo que rompía el código de estudio ciego que tienen los ensayos clínicos. Los ejecutivos de Ventavia luego cuestionaron a Jackson por tomar fotos.
La ruptura precoz del código de estudio ciego del ensayo, puede haber ocurrido en una escala mucho más amplia. Según el diseño del ensayo, el personal «no ciego» era responsable de preparar y administrar el fármaco del estudio (la vacuna de Pfizer o un placebo). Esto debía hacerse para preservar el cegamiento de los participantes del ensayo y de todo el resto del equipo involucrado, incluido el investigador principal. Sin embargo, en Ventavia, según Jackson dijo a The BMJ, las copias impresas de confirmación de asignación del medicamento se dejaron en los registros de los participantes, accesibles para quienes no debían saberlo. Para coregir el error, en septiembre, dos meses después del reclutamiento del ensayo y con alrededor de 1000 participantes ya inscritos, se actualizaron las listas con instrucciones para que el personal eliminara la información de las asignaciones de medicamentos de los gráficos.
En una grabación de una reunión a fines de septiembre de 2020 entre Jackson y dos directores, se puede escuchar a un ejecutivo de Ventavia que explica que la compañía no pudo cuantificar los tipos y la cantidad de errores que estaban encontrando al examinar la documentación de prueba para el control de calidad. «En mi opinión, hay algo nuevo todos los días», dice un ejecutivo de Ventavia. «Sabemos que es importante [la cantidad de errores]».
Ventavia no mantenía al día las entradas de datos con las consultas, según muestra un correo electrónico enviado por ICON, la organización de investigación contratada, con la que Pfizer se asoció en la prueba. ICON le recordó a Ventavia en un correo electrónico de septiembre de 2020: «La expectativa de este estudio es que todas las consultas se aborden en 24 horas». A continuación, ICON resaltó en amarillo más de 100 consultas pendientes de más de tres días. Los ejemplos incluyeron casos: “El sujeto ha informado síntomas / reacciones graves … Según el protocolo, los sujetos que experimentan reacciones locales de Grado 3 deben ser contactados. Confirme si se realizó un CONTACTO NO PLANIFICADO y actualice el formulario correspondiente según corresponda «. Según el protocolo del ensayo, debería haberse producido un contacto telefónico «para conocer más detalles y determinar si una visita al lugar era clínicamente indicada».
Preocupación por la inspección de la FDA
Los documentos muestran que los problemas estuvieron ocurriendo durante semanas. En una lista de «puntos de acción» que circuló entre los líderes de Ventavia a principios de agosto de 2020, poco después de que comenzara la prueba y antes de la contratación de Jackson, un ejecutivo de Ventavia identificó a tres miembros del personal del sitio con quienes tenía que «Repasar el problema del diario electrónico / falsificar datos, etc. . «
A uno de ellos se le “aconsejó verbalmente que cambiara los datos y no anotara la entrada tardía”, indica una nota.
En varios momentos durante la reunión de finales de septiembre, Jackson y los ejecutivos de Ventavia discutieron la posibilidad de que la FDA se presentara para una inspección . “Vamos a recibir algún tipo de carta de información al menos, cuando llegue la FDA. . . lo sé ”, afirmó un ejecutivo.
La FDA : una historia de supervisión laxa
Cuando se trata de la FDA y los ensayos clínicos, Elizabeth Woeckner, presidenta de Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE), (3) dice que la capacidad de supervisión de la agencia carece de recursos importantes.
Si la FDA recibe una queja sobre un ensayo clínico, la agencia rara vez tiene el personal disponible para presentarse e inspeccionar. Y, a veces, la supervisión se produce demasiado tarde.
En un ejemplo, CIRCARE y la organización de defensa del consumidor de EEUU, Public Citizen, junto con docenas de expertos en salud pública, presentaron una queja detallada en julio de 2018 ante la FDA sobre un ensayo clínico que no cumplió con las regulaciones para la protección de los participantes humanos (4). Nueve meses después, en abril de 2019, un investigador de la FDA inspeccionó el sitio clínico. En mayo de este año, la FDA envió al investigador una carta de advertencia que corroboraba muchas de las afirmaciones de las quejas. Decía: “Aparentemente, no cumplió con los requisitos legales aplicables y las regulaciones de la FDA que rigen la realización de investigaciones clínicas y la protección de seres humanos” (5).
«Hay una falta total de supervisión de las organizaciones de investigación por contrato y las instalaciones de investigación clínica independientes», dice Jill Fisher, profesora de medicina social en la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte y autora de Medical Research for Hire: The Political Economy of Pharmaceutical Clinical Trials (Investigación médica en alquiler: La economía política de los ensayos clínicos farmacéuticos).
Ventavia y la FDA
Un ex empleado de Ventavia le dijo a The BMJ que la compañía estaba nerviosa y esperaba una auditoría federal sobre el ensayo de la vacuna Pfizer.
“Las personas que trabajan en investigación clínica están aterrorizadas por las auditorías de la FDA”, dijo Jill Fisher a The BMJ, pero agregó que la agencia rara vez hace otra cosa que no sea inspeccionar el papeleo, generalmente meses después de que finaliza un ensayo. «No sé por qué les tienen tanto miedo», dijo. Aún así, dijo que le sorprendió que la agencia no inspeccionara a Ventavia después de que un empleado presentara una denuncia. «Uno pensaría que si hay una queja específica y creíble, tendrían que investigar eso», dijo Fisher.
En 2007, la Oficina del Inspector General del Departamento de Salud y Servicios Humanos publicó un informe sobre la supervisión de la FDA de los ensayos clínicos realizados entre 2000 y 2005. El informe encontró que la FDA inspeccionó solo el 1% de los sitios de ensayos clínicos (6). Las Inspecciones realizadas por la rama de vacunas y productos biológicos de la FDA han disminuido en los últimos años, con sólo 50 realizadas en el año fiscal 2020.(7)
A la mañana siguiente, 25 de septiembre de 2020, Jackson llamó a la FDA para advertir sobre prácticas poco sólidas en el ensayo clínico de Pfizer en Ventavia. Luego informó sobre sus preocupaciones en un correo electrónico a la agencia. Por la tarde, Ventavia despidió a Jackson, porque, según la carta de despido, ella «no encajaba bien».
Jackson le dijo a The BMJ que era la primera vez que la despedían en sus 20 años de carrera como investigadora.
Irregularidades denunciadas
En su correo electrónico del 25 de septiembre a la FDA, Jackson escribió que Ventavia había inscrito a más de 1000 participantes en tres sitios. La prueba completa (registrada bajo NCT04368728) inscribió a alrededor de 44.000 participantes en 153 sitios que incluían numerosas empresas comerciales y centros académicos. Luego enumeró una docena de preocupaciones de las que había sido testigo, algunas son:
. Participantes colocados en un pasillo después de la inyección y no controlados por personal clínico
.Falta de seguimiento oportuno de los pacientes que experimentaron eventos adversos
.No se informan las desviaciones del protocolo
.Las vacunas no se almacenan a las temperaturas adecuadas
.Muestras de laboratorio mal etiquetada
. Represalias al personal de Ventavia por informar sobre este tipo de problemas
En cuestión de horas, Jackson recibió un correo electrónico de la FDA agradeciéndole por sus preocupaciones y notificándole que la FDA no podía comentar sobre ninguna investigación que pudiera resultar. Unos días después, Jackson recibió una llamada de un inspector de la FDA para discutir su informe, pero le dijeron que no se podía proporcionar más información. No volió a saber nunca nada más en relación con su denuncia.
En el documento informativo de Pfizer presentado a una reunión del comité asesor de la FDA celebrada el 10 de diciembre de 2020 para discutir la solicitud de Pfizer para la autorización de uso de emergencia de su vacuna covid-19, la compañía no mencionó los problemas en el sitio de Ventavia. Al día siguiente, la FDA emitió la autorización de la vacuna (8).
En agosto de este año, después de la aprobación total de la vacuna de Pfizer, la FDA publicó un resumen de sus inspecciones del ensayo fundamental de la compañía. Se inspeccionaron nueve de los 153 sitios del ensayo. Los sitios de Ventavia no se incluyeron entre los nueve inspeccionados, y no se realizaron inspecciones de los sitios donde se reclutaron adultos en los ocho meses posteriores a la autorización de emergencia de diciembre de 2020. El funcionario de inspección de la FDA señaló: “La parte de verificación e integridad de los datos de las inspecciones BIMO [Monitoreo de Investigación Biológica] fue limitada porque el estudio estaba en curso y los datos requeridos para la verificación y comparación aún no estaban disponibles para el IND [Nuevo Fármaco en Investigación]. «
Información aportada por otros empleados
En los últimos meses, Jackson se ha vuelto a conectar con varios ex empleados de Ventavia que se marcharon o fueron despedidos de la empresa. Uno de ellos era uno de los directivos que había participado en la reunión de finales de septiembre. En un mensaje de texto enviado en junio, el ex ejecutivo se disculpó y le dijo que «todo por lo que se quejó fue acertado».
Dos ex empleados de Ventavia hablaron con The BMJ de forma anónima por temor a represalias y pérdida de perspectivas laborales en la comunidad de investigación. Ambos confirmaron aspectos generales de la denuncia de Jackson. Una persona dijo que había trabajado en más de cuatro docenas de ensayos clínicos a lo largo de su carrera, incluidos muchos ensayos grandes, pero que nunca había experimentado un entorno de trabajo tan «desordenado» como con Ventavia en el ensayo de Pfizer.
«Nunca había tenido que hacer lo que me pedían que hiciera, nunca», le dijo a The BMJ. «Parecía algo un poco diferente de lo normal, de las cosas que estaban permitidas y esperadas». Agregó que durante su tiempo en Ventavia la empresa esperaba una auditoría federal pero que esta nunca llegó.
Después de que Jackson dejó la empresa, los problemas persistieron en Ventavia, dijo este empleado. Varias veces, Ventavia no contó con suficientes empleados para hisopar a todos los participantes del ensayo que informaron síntomas similares a los de un covid, para realizarles pruebas de infección. El covid-19 sintomático confirmado por laboratorio fue el criterio de valoración principal del ensayo, señaló el empleado. (Un memorando de revisión de la FDA publicado en agosto de este año establece que en todo el ensayo no se tomaron hisopos de 477 personas con casos sospechosos de covid-19 sintomático).
«No creo que fueran buenos datos limpios», dijo el empleado sobre los datos que Ventavia generó para la prueba de Pfizer. «Es un revoltijo disparatado».
Una segunda empleada también describió un entorno en Ventavia diferente a cualquiera que hubiera experimentado en sus 20 años de investigación. Ella le dijo a The BMJ que, poco después de que Ventavia despidiera a Jackson, se notificó a Pfizer de los problemas en Ventavia con el ensayo de la vacuna y que se llevó a cabo una auditoría.
Desde que Jackson informó problemas con Ventavia a la FDA en septiembre de 2020, Pfizer ha contratado a Ventavia como subcontratista de investigación en otros cuatro ensayos clínicos de vacunas (vacuna contra covid-19 en niños y adultos jóvenes, en mujeres embarazadas, la dosis de refuerzo, así como un RSV ensayo de vacuna; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). El comité asesor de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) está programado para discutir el ensayo de la vacuna pediátrica covid-19 el 2 de noviembre.
Referencias
- Bourla A. Una carta abierta del presidente y director ejecutivo de Pfizer, Albert Bourla. Pfizer. https://www.pfizer.com/news/hot-topics/an_open_letter_from_pfizer_chairman_and_ceo_albert_bourla.
- Ventavia. Una fuerza líder en ensayos de investigación clínica. https://www.ventaviaresearch.com/company.
- Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE). http://www.circare.org/corp.htm.
- Public Citizen. Carta a Scott Gottlieb y Jerry Menikoff. Julio de 2018. https://www.citizen.org/wp-content/uploads/2442.pdf.
- Administración de Alimentos y Medicamentos. Carta a John B Cole MD. MARCS-CMS 611902. Mayo de 2021. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/jon-b-cole-md-611902-05052021.
- Departamento de Salud y Servicios Humanos Oficina del Inspector General. La supervisión de los ensayos clínicos por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos. Septiembre de 2007. https://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei-01-06-00160.pdf.
- Administración de Alimentos y Medicamentos. Monitoreo de bioinvestigación. https://www.fda.gov/media/145858/download.
- La FDA toma medidas clave en la lucha contra el covid-19 al emitir una autorización de uso de emergencia para la primera vacuna contra el covid-19. Diciembre de 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-key-action-fight-against-covid-19-issuing-emergency-use-authorization-first-covid-19 .
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